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北大栗占国小组挑战类风湿关节炎治本难题

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来源: 作者: 2019-05-17 02:40:53

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HLA-DRB1与抗原变构肽的结合图。

类风湿性关节炎晚期患者可能出现不同程度的僵硬畸形,并呈对称分布。

栗占国 教授、主任医师、博士/博士后导师。悉尼大学博士,哈佛大学博士后。《中华风湿病学杂志》主编,中华医学会风湿病学分会候任主任委员,中国免疫学会临床免疫学分会副主任委员,国家杰出青年基金获得者。长时间从事风湿病临床及基础研究工作。类风湿性关节炎难以根治类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病,以慢性、对称性、多关节炎为主要临床表现。该病好发于手、腕、足等小关节,反复发作,呈对称分布。初期关节红肿疼痛,晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形,并伴随骨质破坏、肌肉的萎缩和关节功能障碍,具有相当高的致残率。RA除可侵犯关节外,亦可能侵犯其他器官,包括肺脏、免疫系统、神经系统等。类风湿性关节炎是一种常见疾病,全新英菲尼迪Q70L上海车展全球首发
散布于所有的种族和民族,病人遍及全球。国外统计的得病率为0.5%~1%。据不完全统计,我国类风湿性关节炎的患病率为0.3%~0.5%,男女之比约为1∶3,且得病风险随年龄的增大而增高。按此计算,我国大约有450万~600万患者,相当于一个中等城市的总人口,其中的大部分并没有得到良好的治疗,大多数的患者最终残废。因此,类风湿性关节炎对劳动力的损伤或造成关节严重功能障碍,乃至是残疾的情况不容忽视。特别值得关注的是,约80%的患者发病年龄在20~45岁,以青壮年居多,造成各种家庭问题和巨大的社会负担。而类风湿性关节炎至今尚无特效疗法,仍停留于对炎症及后遗症的治疗,采取综合治疗缓解症状,对患者有一定的疗效。现行医治的效果仅能实现控制关节及其他组织的炎症,以减轻关节疼痛和全身症状,并不能到达根治的目的。因此,一旦患病,特别是作为家庭主要劳动力的青壮年患病,对整个家庭来说都是无法承受之痛。从分子水平揭示类风湿性关节炎成因关于类风湿性关节炎的文献或报道中往往会加上这样一句话:“该病详细致病机理至今仍未完全被了解。”只知道这是一种与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相干的疾病。作为一种自身免疫性疾病,类风湿性关节炎的病发与异常的抗原抗体反应息息相关。北京大学人民医院栗占国教授课题组近10年来一直致力于类风湿性关节炎的发病机制和临床诊断和免疫治疗的研究,并建立了多种免疫学诊断方法和新的治疗手段。在美国哈佛大学医学院做访问学者研究期间,栗占国主要从事类风湿性关节炎的份子遗传发病机制的研究,对抗原、抗原呈递细胞、特异性T细胞之间的相互接触、相干识别进行了深入探讨。他所在的课题组和其他实验室的研究均证实,来源于微生物或其他物资的抗原多肽,抗原呈递细四川举行向家坝库区文物成果展
胞表面的HLA份子以及T细胞受体相互接触和辨认构成一种3分子复合物介导了类风湿性关节炎的发生和发展。三份子复合物会激活T细胞,导致多种免疫细胞的异常,产生各种不同的细胞因子和抗体,然后会像多米诺骨牌效应一样引发一系列的免疫反应,从而导致血管和关节滑膜的炎症。抗原、抗原呈递细胞、特异性T细胞之间相互作用的发现揭开了类风湿性关节炎构成之谜,这也为进一步研究如何针对类风湿性关节炎病发中抗原介导份子机制的免疫医治打下了坚实的基础。抗原变构肽——实现类风湿性关节炎“治本”1999年,栗占国回国,仍致力于类风湿性关节炎的临床和病发机制研究,并在北京大学人民医院组建了自己的团队,继续深入探索类风湿性关节炎的份子发病机制,并围绕三分子复合物的核心——抗原多肽开展多肽免疫医治的研究。该团队主要工作就是探讨如何对类风湿性关节炎进行特异性的医治。由于这项研究首次在国际上针对类风湿性关节炎致病抗原进行免疫干预,具有原创性和前沿性,很快得到了国家杰出青年科学基金以及国家自然科学基金重点项目的资助;另外,还连续多年取得国家自然科学基金面上项目以及“863”等国家项目的支持。该团队着眼于类风湿性关节炎病发的起始环节,希望能够通过特异性抑制致病抗原在致病中的启动作用,有针对性地阻止异常免疫反应,以期达到更好的疗效且减少不良反应。针对抗原多肽的结构特点,该团队通过人工修饰合成了抗原变构肽。细胞实验、动物实验和患者提取物的实验结果显示:抗原变构肽能够竞争性抑制类风湿性关节炎抗原多肽和特异性T细胞相互辨认的进程,并阻止下游的自身湖北三城市上榜全国城市百强
免疫应答,进而抑制和减轻类风湿性关节炎的免疫及炎症损伤。这类新型多肽还可以干扰与主要致病性抗原结构类似的多种抗原与免疫细胞的结合,阻止多种类风湿性关节炎靶抗原的致病作用。相对于目前经常使用的非甾体抗炎药和免疫抑制剂这两类药物,这种非抗原性变构肽通过抑制致病性抗原对免疫细胞活化的作用,在类风湿性关节炎的起始环节抑制该病的病理进程,明显抑制关节炎造成的骨质破坏,并减少血清中的致病分子,从而到达“治本”的目的,而且可以避免或减轻上述两种药物使用过程中可能产生的不良反应。这项研究成果得到了风湿病学和免疫学界的广泛关注,2007年中华医学科技奖二等奖就是对该成果的充分肯定。课题组共发表相干论文近百篇,其中30余篇发表在SCI收录的一流英文杂志上,全部研究还培养了20多名博士及硕士研究生。栗占国屡次应邀在国际学术会议上作专题报告。由于研究的前沿性和独创性,该成果还获得了国内和国际的专利。值得关注的是,除一些基础的、机理上的研究是在美国完成的,主要后续研究工作都是原创性的,并且完全在国内完成,所有的成果都具有自主知识产权,项目的成功与国家自然科学基金大力支持和整个团队的紧密合作也是分不开的。课题组主要参与者李茹博士认为,抗原变构肽在类风湿性关节炎发病的起始环节进行治疗的思路对其他免疫相干疾病医治的研究思路同样有启迪作用。比如多发性硬化等疾病,目前还没有有效的治疗方法,但是抗原变构肽就可能对它产生良好的效果。

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